Nature Cell Biology 新发现｜揭秘冠脉粥样硬化全新内皮亚型，云克隆助力心血管转化科研

一、研究背景：动脉粥样硬化机制探索面临瓶颈

冠心病是我国居民死亡的首要原因，而冠状动脉粥样硬化是心肌梗死、猝死等恶性心血管事件的病理根基。动脉粥样硬化并非单纯的脂质沉积，而是多细胞参与、多阶段递进的慢性血管炎症性疾病。从早期脂质条纹形成，到中期纤维斑块，再发展至晚期薄纤维帽易损斑块，血管内皮细胞功能异常是整个病变的启动开关。

长期以来，大部分动脉粥样硬化机制研究依赖 ApoE-/-、Ldlr-/-等基因修饰小鼠模型。虽然动物模型极大推动领域发展，但小鼠血管解剖结构、细胞表型、脂质代谢模式与人类冠状动脉存在不可忽视的物种差异，动物身上得到的结论，常常无法完全复刻到人类病变组织中。受限于人源冠脉组织样本获取难度，过去缺少按照疾病严重程度划分的、高质量人类冠状动脉单细胞图谱，限制了我们对人源血管细胞病理状态的认知。

另一方面，临床现有的冠脉评估手段存在局限。冠脉 CTA、冠脉造影可以直观观察血管狭窄程度，但属于影像学检查，存在辐射、费用较高等问题，不适合大规模普通人群筛查。目前仍然缺少简便、可普及的外周血液学标志物，能够无创反映冠状动脉整体粥样硬化负荷。如果可以找到稳定的血清标志物，将对高危人群早期预警、病情动态随访带来重大临床价值。

基于上述两大现实痛点，阜外医院心血管疾病国家重点实验室研究团队开展本项工作，收集不同病变阶段的人冠状动脉组织，利用单细胞 RNA 测序技术解析细胞异质性，挖掘关键转录调控通路、细胞互作网络，同时结合临床患者血清队列筛选并验证可用于无创评估的分泌蛋白标志物，实现从基础细胞机制到临床转化的完整闭环研究。

• 文献核心研究成果梳理

中国医学科学院阜外医院的研究团队2026年七月在《Nature Cell Biology》上发表了题为“Single-cell transcriptomics uncovers endothelial progenitor-like remodelling driving human coronary atherosclerosis progression”的研究论文，旨在探究人冠状动脉粥样硬化进展中细胞层面变化。

2.1 构建人冠状动脉粥样硬化多分期单细胞图谱

研究一共收集 19 例心脏移植供体，获取总计 56 份人冠状动脉组织标本，依据病理标准严格划分为正常、早期粥样硬化、晚期粥样硬化三个组别。经过样本解离、单细胞建库与测序，最终捕获 27941 个高质量细胞，成功鉴定出 9 大类主要细胞，进一步细分得到 37 种血管细胞与免疫细胞亚群，完整覆盖内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞、B 细胞、肥大细胞等斑块微环境主要组分。

核心创新发现：全新内皮亚型 EC5 SLCO4A1+ 在内皮细胞的分群结果中，研究人员鉴定到一类特殊的内皮细胞亚群 EC5 SLCO4A1+。该细胞高表达 SLCO4A1 基因，展现出内皮祖细胞的转录特征；随着粥样硬化由早期向晚期进展，EC5 SLCO4A1 + 的细胞占比持续升高。该亚型低表达经典内皮屏障相关基因，细胞获得更强的迁移能力与血管生成能力，同时血管屏障完整性被破坏，促进脂质浸润与免疫细胞向血管内膜招募，是驱动人冠状动脉斑块演进的关键细胞群体。

2.2 PRDM15 作为核心转录因子调控内皮病理性重编程

在找到 EC5 SLCO4A1 + 这一病理细胞亚型之后，研究团队进一步追问：是什么分子驱动正常内皮细胞重编程，转变为 EC5 SLCO4A1+？ 研究人员结合转录因子预测、多组学筛选、CUT&Tag 测序以及体外原代内皮细胞功能实验，锁定转录因子PRDM15。CUT&Tag 实验直接证实 PRDM15 蛋白可以在基因组层面直接结合并激活 SLCO4A1 以及 EC5 亚型的一系列特征靶基因，诱导成熟内皮细胞发生病理重编程，获得 EC5 SLCO4A1 + 的细胞表型。

为在体内验证 PRDM15 的促动脉粥样硬化功能，研究构建了内皮特异性过表达、内皮特异性敲除 Prdm15 的 ApoE/小鼠动物模型：

✅ 内皮特异性过表达 Prdm15：小鼠主动脉及冠脉斑块面积显著增大，斑块内部坏死核心扩张，血管壁巨噬细胞大量浸润，斑块稳定性下降；

✅ 内皮特异性敲除 Prdm15：小鼠动脉粥样硬化病变得到明显缓解，斑块体积缩小，纤维帽厚度增加，斑块稳定性提升，组织内 EC5 样病理内皮细胞数量显著下降。

体内外实验互相印证，证明 PRDM15 是介导内皮祖细胞样病理重编程的关键转录调控分子，具备成为冠心病干预靶点的潜力。

2.3 EC5 细胞与巨噬细胞形成双向促炎环路，放大斑块局部炎症

动脉粥样硬化斑块微环境中，不同细胞之间通过配体受体互作持续进行信号交流。研究对单细胞数据开展细胞通讯分析，重点解析 EC5 SLCO4A1 + 与周围免疫细胞的相互作用。 分析结果表明 EC5 SLCO4A1 + 高分泌趋化因子 CXCL9；而斑块内部促炎巨噬细胞 MP2 act 高表达 CCL3。二者形成配体受体双向信号环路，一方面 EC5 细胞招募更多促炎巨噬细胞浸润至斑块，另一方面巨噬细胞进一步释放炎症介质，反向刺激内皮细胞向病理表型转化，形成恶性循环，持续放大斑块局部慢性炎症，加速斑块进展。该发现也解释了内皮重编程如何通过调控免疫微环境，推动粥样硬化恶化。

2.4 临床血清样本验证：OGN 是冠脉粥样硬化无创候选标志物

从单细胞数据的配体受体分析结果中，研究筛选得到 25 个随疾病分期发生显著改变的分泌型配体分子（Fig.6b）。为评估这些分子是否可以作为外周血液标志物，研究设计临床验证流程（Fig.6c），入组 148 例接受冠脉 CTA 检查的临床患者，收集患者的外周静脉血清，开展蛋白水平检测，关联患者冠脉钙化积分等影像学指标。

经过队列验证，研究证实：血清 OGN（骨诱导因子）浓度和患者冠脉钙化积分呈现显著正相关。冠脉钙化积分是临床上评价冠状动脉粥样硬化整体负荷的重要指标，这就意味着，外周循环中 OGN 的蛋白水平，可以间接反映冠状动脉粥样硬化的严重程度。 相比于价格昂贵、存在辐射的冠脉 CTA 检测，如果后续经过更大规模队列验证，OGN 有望发展为简便的血清学检测指标，用于冠心病高危人群筛查、病变程度评估以及随访监测，为临床转化提供全新思路。

三、云克隆助力：血清 OGN 定量检测方案

在本研究的临床队列验证环节，需要对上百份人外周血清样本完成 OGN 蛋白的定量检测。面对批量临床样本，检测方法需要兼顾灵敏度、特异性、检测通量以及实验成本。ELISA（酶联免疫吸附试验）凭借无需大型精密仪器、操作流程成熟、通量灵活、适合大批量人群样本筛选的优势，在分泌蛋白标志物的队列验证实验中被广泛使用。

OGN 属于分泌型基质蛋白，可在血清、血浆、细胞培养上清、组织匀浆中进行检测。云克隆针对 OGN 开发了完整的试剂产品矩阵，可匹配动脉粥样硬化临床样本验证、动物模型、体外细胞机制等不同科研场景的实验需求。

文献引用配套试剂盒 USEC688Hu 骨诱导因子 (OGN) 检测试剂盒 (酶联免疫吸附试验法)。

四、科研启发

这篇文献的研究内容为动脉粥样硬化领域提供大量新颖的研究切入点，对基础科研、转化医学均具备很高参考价值，可拓展的课题方向包括：

内皮细胞可塑性与血管病理重编程研究 EC5 SLCO4A1 + 病理内皮亚型的发现，更新人冠脉内皮功能障碍认知，可围绕 PRDM15/SLCO4A1 信号轴，进一步探究上游调控信号、表观修饰对内皮重编程的调控，开展血管内皮损伤、血管重构相关机制研究。

斑块微环境细胞互作与炎症机制 EC5 细胞与促炎巨噬细胞之间 CXCL9CCL3 双向促炎信号通路，可用于斑块慢性炎症研究，也可以开展药物筛选，寻找能够阻断该炎症环路的候选活性分子，为抗动脉粥样硬化药物研发提供新思路。

心血管血清标志物的临床转化研究 OGN 作为候选无创标志物，可开展更大规模的临床队列，探索 OGN 与冠心病主要不良心血管事件、合并症（糖尿病、高血脂、慢性肾病）之间的关联；也可以联合其他标志物构建组合诊断模型，提升诊断效能。

新型治疗靶点的挖掘与验证 转录因子 PRDM15 在体内明确调控斑块进展，后续可以围绕 PRDM15，开展靶点干预研究，评估抑制 PRDM15 能否实现斑块稳定，为冠心病的靶向治疗提供理论依据。

多组学联合分析 结合本研究公开的人冠状动脉单细胞数据集，可以继续挖掘其他潜在关键基因、分泌蛋白，拓展更多血管疾病相关的靶点与候选标志物。

五、总结

阜外医院发表在 Nature Cell Biology 的这项研究，立足于珍贵的人源冠状动脉组织样本，借助单细胞转录组技术构建分疾病分期的人冠脉细胞图谱。研究首次鉴定出驱动人冠状动脉粥样硬化进展的病理内皮亚型 EC5 SLCO4A1+，揭示转录因子 PRDM15 诱导内皮祖细胞样重编程的分子机制，解析内皮巨噬细胞之间促炎互作网络；同时依托临床患者血清队列，验证 OGN 作为评估冠脉粥样硬化负荷的外周候选标志物，打通 “基础发现机制验证临床转化” 完整研究链条。

对于心血管方向科研人员，一方面 PRDM15、SLCO4A1、CXCL9/CCL3 通路，为动脉粥样硬化基础机制、新药靶点研发提供全新方向；另一方面 OGN 蛋白的检测，可依托 ELISA 试剂盒完成大批量临床、动物样本的定量分析，支撑标志物验证、队列相关课题开展，助力更多心血管转化医学成果产出。

参考文献信息 

Yao, F., Li, F., Gai, S. et al. Single-cell transcriptomics uncovers endothelial progenitor-like remodelling driving human coronary atherosclerosis progression. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-02022-7