Hidroksikarbamida
 | |
 | |
| Data klinis | |
|---|---|
| Nama dagang | Cytodrox, Droxia, Hydrea, Siklos, dll |
| Nama lain | Templat:Infobox drug/localINNvariants |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a682004 |
| License data |
|
| Kategori kehamilan |
|
| Rute pemberian | Oral |
| Kode ATC | |
| Status hukum | |
| Status hukum | |
| Data farmakokinetika | |
| Metabolisme | Hati (menjadi CO2 dan urea) |
| Waktu paruh eliminasi | 2–4 jam |
| Ekskresi | ginjal dan paru-paru |
| Pengenal | |
| |
| Nomor CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.004.384 |
| Data sifat kimia dan fisik | |
| Rumus | CH4N2O2 |
| Massa molar | 76,06 g·mol−1 |
| Model 3D (JSmol) | |
| Titik leleh | 133 hingga 136 °C (271 hingga 277 °F) |
| |
| |
| (verify) | |
Hidroksikarbamida, juga dikenal sebagai hidroksiurea, adalah obat antimetabolit yang digunakan pada penyakit sel sabit, trombositemia esensial, leukemia mielogenus kronis, polisitemia vera, dan kanker serviks.[3][4] Pada penyakit sel sabit, obat ini meningkatkan hemoglobin janin dan menurunkan jumlah serangan. Obat ini diminum.[3]
Efek samping yang umum termasuk penekanan sumsum tulang, demam, kehilangan nafsu makan, masalah kejiwaan, sesak napas, dan sakit kepala.[3][4] Ada juga kekhawatiran bahwa obat ini meningkatkan risiko kanker di kemudian hari. Penggunaan selama kehamilan biasanya berbahaya bagi janin. Hidroksikarbamida termasuk dalam keluarga obat antineoplastik. Obat ini diyakini bekerja dengan menghalangi pembuatan DNA.[3]
Hidroksikarbamida disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1967.[3] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[5] Hidroksikarbamida tersedia sebagai obat generik.[3]
Kegunaan medis
[sunting | sunting sumber]Hidroksikarbamida digunakan untuk indikasi berikut:
- Penyakit mieloproliferatif (terutama trombositemia esensial dan polisitemia vera). Obat ini terbukti lebih unggul daripada anagrelida dalam mengendalikan ET.[6]
- Penyakit sel sabit[7] (meningkatkan produksi hemoglobin janin yang kemudian mengganggu polimerisasi hemoglobin serta mengurangi jumlah sel darah putih yang berkontribusi terhadap kondisi peradangan umum pada pasien sel sabit.)
- Pengobatan lini kedua untuk psoriasis[8] (memperlambat pembelahan sel kulit yang cepat)
- Mastositosis sistemik dengan neoplasma hematologi terkait (SM-AHN)[9] (Kegunaan pengobatan SM-AHN dengan hidroksikarbamida berasal dari aktivitas mielosupresifnya, namun tidak menunjukkan aktivitas anti-sel mast yang selektif)
- Leukemia mielogenus kronis (sebagian besar digantikan oleh imatinib, tetapi masih digunakan karena efektivitas biayanya)[10]
Efek samping
[sunting | sunting sumber]Efek samping yang dilaporkan adalah: reaksi neurologis (misalnya sakit kepala, pusing, kantuk, disorientasi, halusinasi, dan kejang), mual, muntah, diare, sembelit, mukositis, anoreksia, radang mulut, toksisitas sumsum tulang (toksisitas yang membatasi dosis; mungkin memerlukan waktu 7–21 hari untuk pulih setelah obat dihentikan), anemia megaloblastik, trombositopenia, perdarahan, ulserasi dan perforasi saluran cerna, imunosupresi, leukopenia, alopesia (kebotakan), ruam kulit (misalnya ruam makulopapular), eritema, gatal, lepuh atau iritasi pada kulit dan selaput membran mukosa, edema paru, enzim hati abnormal, kreatinina dan nitrogen urea darah.[11]
Karena efek negatifnya pada sumsum tulang, pemantauan rutin hitung darah lengkap sangat penting, serta respons dini terhadap kemungkinan infeksi. Selain itu fungsi ginjal, asam urat dan elektrolit, serta enzim hati biasanya diperiksa.[12] Selain itu, karena hal ini, penggunaannya pada orang dengan leukopenia, trombositopenia atau anemia berat merupakan kontraindikasi.[13]
Hidroksikarbamida telah digunakan terutama untuk pengobatan penyakit mieloproliferatif, yang memiliki risiko inheren untuk berubah menjadi leukemia mieloid akut. Kekhawatiran lama bahwa hidroksikarbamida sendiri berisiko leukemia telah ada, tetapi studi besar menunjukkan bahwa risiko tersebut tidak ada atau sangat kecil. Meskipun demikian, hal ini menjadi hambatan bagi penggunaannya yang lebih luas pada pasien dengan anemia sel sabit.[14]
Mekanisme kerja
[sunting | sunting sumber]Hidroksikarbamida menurunkan produksi deoksiribonukleotida[15] melalui penghambatan enzim reduktase ribonukleotida dengan membersihkan radikal bebas tirosil karena terlibat dalam reduksi nukleosida difosfat (NDP).[14] Selain itu, hidroksikarbamida menyebabkan produksi spesies oksigen reaktif dalam sel, yang menyebabkan pembongkaran enzim DNA polimerase replikatif dan menghentikan replikasi DNA.[16]
Dalam pengobatan penyakit sel sabit, hidroksikarbamida meningkatkan konsentrasi hemoglobin janin. Mekanisme kerja yang tepat belum jelas, tetapi tampaknya hidroksikarbamida meningkatkan kadar oksida nitrat, menyebabkan aktivasi guanilil siklase terlarut dengan peningkatan siklik GMP, dan aktivasi ekspresi gen globin gama dan sintesis rantai gama berikutnya yang diperlukan untuk produksi hemoglobin janin (HbF) (yang tidak mempolimerisasi dan merusak sel darah merah seperti HbS yang bermutasi, yang bertanggung jawab atas penyakit sel sabit). Sel darah merah dewasa yang mengandung lebih dari 1% HbF disebut sel F. Sel-sel ini adalah keturunan dari kumpulan kecil prekursor eritroid berkomitmen yang belum matang (BFU-e) yang mempertahankan kemampuan untuk menghasilkan HbF. Hidroksiurea juga menekan produksi granulosit di sumsum tulang yang memiliki efek imunosupresif ringan terutama di lokasi vaskular tempat sel sabit telah menyumbat aliran darah.[14][17]
Ketersediaan di alam
[sunting | sunting sumber]Hidroksiurea telah dilaporkan sebagai endogen dalam plasma darah manusia pada konsentrasi sekitar 30 hingga 200 ng/ml.[18]
Kimia
[sunting | sunting sumber]| Bahaya | |
|---|---|
| Bahaya utama | Mutagen – toksisitas reproduksi |
| Piktogram GHS |  |
| Keterangan bahaya GHS | {{{value}}} |
| H340, H361 | |
| P201, P202, P281, P308+P313, P405, P501 | |
Hidroksiurea telah disiapkan dengan berbagai cara sejak sintesis awalnya pada tahun 1869. Sintesis asli oleh Dresler dan Stein didasarkan pada reaksi hidroksilamina hidroklorida dan kalium sianat.[19] Hidroksiurea tidak diketahui selama lebih dari lima puluh tahun hingga dipelajari sebagai bagian dari penyelidikan toksisitas metabolit protein.[20] Karena sifat kimianya, hidroksiurea dieksplorasi sebagai agen anti-sickling dalam pengobatan kondisi hematologi.
Salah satu mekanisme umum untuk mensintesis hidroksiurea adalah melalui reaksi kalsium sianat dengan hidroksilamina nitrat dalam etanol absolut dan melalui reaksi garam sianat dan hidroksilamina hidroklorida dalam larutan berair.[21] Hidroksiurea juga telah dibuat dengan mengubah resin penukar anion amonium kuarterner dari bentuk klorida menjadi bentuk sianat dengan natrium sianat dan mereaksikan resin dalam bentuk sianat tersebut dengan hidroksilamina hidroklorida. Metode sintesis hidroksiurea ini telah dipatenkan oleh Hussain dkk. (2015).[22]
Farmakologi
[sunting | sunting sumber]Hidroksiurea adalah antimetabolit urea (hidroksikarbamat) tersubstitusi monohidroksil. Mirip dengan obat anti-kanker antimetabolit lainnya, obat ini bekerja dengan mengganggu proses replikasi DNA pembelahan sel kanker di dalam tubuh. Hidroksiurea secara selektif menghambat reduktase ribonukleosida difosfat, suatu enzim yang diperlukan untuk mengubah ribonukleosida difosfat menjadi deoksiribonukleosida difosfat, sehingga mencegah sel meninggalkan fase G1/S dari siklus sel. Agen ini juga menunjukkan aktivitas radiosensitisasi dengan mempertahankan sel dalam fase G1 yang sensitif terhadap radiasi dan mengganggu perbaikan DNA.[23]
Penelitian biokimia telah mengeksplorasi perannya sebagai penghambat replikasi DNA[24] yang menyebabkan deplesi deoksiribonukleotida dan mengakibatkan putusnya untai ganda DNA di dekat cabang replikasi (lihat perbaikan DNA). Perbaikan DNA yang rusak akibat bahan kimia atau radiasi juga dihambat oleh hidroksiurea, sehingga menawarkan potensi sinergi antara hidroksiurea dan radiasi atau agen alkilasi.[25]
Hidroksiurea memiliki banyak aplikasi farmakologis di bawah sistem klasifikasi Medical Subject Headings:[23]
- Agen antineoplastik – Zat yang menghambat atau mencegah proliferasi neoplasma.
- Agen anti-sickling – Agen yang digunakan untuk mencegah atau membalikkan peristiwa patologis yang menyebabkan sickling eritrosit dalam kondisi sel sabit.
- Penghambat sintesis asam nukleat – Senyawa yang menghambat produksi DNA atau RNA oleh sel.
- Penghambat enzim – Senyawa atau agen yang berikatan dengan enzim sedemikian rupa sehingga mencegah kombinasi substrat-enzim normal dan reaksi katalitik.
- Penghambat sitokrom P450 CYP2D6 – Agen yang menghambat salah satu enzim terpenting yang terlibat dalam metabolisme ksenobiotik dalam tubuh, CYP2D6, anggota sistem oksidase campuran sitokrom P450.
Referensi
[sunting | sunting sumber]- ↑ "Xromi- hydroxyurea solution". DailyMed. 8 April 2024. Diakses tanggal 18 Mei 2024.
{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ "Siklos EPAR". European Medicines Agency. 9 Juli 2003. Diakses tanggal 24 Juli 2024.
{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - 1 2 3 4 5 6 "Hydroxyurea". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 8 Desember 2016.
{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - 1 2 "Hydrea 500 mg Hard Capsules – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 Desember 2016. Diakses tanggal 14 Desember 2016.
{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ↑ Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR (Juli 2005). "Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia". The New England Journal of Medicine. 353 (1): 33–45. doi:10.1056/NEJMoa043800. PMID 16000354.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R, Beach MC, Haywood C, Park H, Witkop C, Bass EB, Segal JB (Juni 2008). "Systematic review: Hydroxyurea for the treatment of adults with sickle cell disease". Annals of Internal Medicine. 148 (12): 939–955. doi:10.7326/0003-4819-148-12-200806170-00221. PMC 3256736. PMID 18458272.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Sharma VK, Dutta B, Ramam M (2004). "Hydroxyurea as an alternative therapy for psoriasis". Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology. 70 (1): 13–17. PMID 17642550. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 Juli 2009.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Lim KH, Pardanani A, Butterfield JH, Li CY, Tefferi A (Desember 2009). "Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: Outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine". American Journal of Hematology. 84 (12): 790–794. doi:10.1002/ajh.21561. PMID 19890907.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Dalziel K, Round A, Stein K, Garside R, Price A (Juli 2004). "Effectiveness and cost-effectiveness of imatinib for first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase: a systematic review and economic analysis". Health Technology Assessment. 8 (28): iii, 1-iii120. doi:10.3310/hta8280. PMID 15245690.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Liebelt EL, Balk SJ, Faber W, Fisher JW, Hughes CL, Lanzkron SM, Lewis KM, Marchetti F, Mehendale HM, Rogers JM, Shad AT, Skalko RG, Stanek EJ (Agustus 2007). "NTP-CERHR expert panel report on the reproductive and developmental toxicity of hydroxyurea". Birth Defects Research. Part B, Developmental and Reproductive Toxicology. 80 (4): 259–366. doi:10.1002/bdrb.20123. PMID 17712860.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Longe JL (2002). Gale Encyclopedia Of Cancer: A Guide To Cancer And Its Treatments. Detroit: Thomson Gale. hlm. 514–516. ISBN 978-1-4144-0362-5.
- ↑ "HYDREA" (PDF). Accessdata.fda.gov. US Food and Drug Administration.
- 1 2 3 Platt OS (Maret 2008). "Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia". The New England Journal of Medicine. 358 (13): 1362–1369. doi:10.1056/NEJMct0708272. PMID 18367739.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ "hydroxyurea" di Kamus Medis Dorland
- ↑ Shaw, Alisa (Okt 2024). "Revised mechanism of hydroxyurea-induced cell cycle arrest and an improved alternative". Proceedings of the National Academy of Sciences. 121 (42): e2404470121. Bibcode:2024PNAS..12104470S. doi:10.1073/pnas.2404470121. PMC 11494364. PMID 39374399.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) Pemeliharaan CS1: nomor artikel sebagai nomor halaman (link) - ↑ Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL, Gladwin MT, Schechter AN (Januari 2003). "Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase". The Journal of Clinical Investigation. 111 (2): 231–239. doi:10.1172/JCI16672. PMC 151872. PMID 12531879.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Kettani T, Cotton F, Gulbis B, Ferster A, Kumps A (Februari 2009). "Plasma hydroxyurea determined by gas chromatography-mass spectrometry". Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. 877 (4): 446–450. doi:10.1016/j.jchromb.2008.12.048. PMID 19144580.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Dresler WF, Stein R (1869). "Ueber den Hydroxylharnstoff". Justus Liebigs Ann. Chem. 150 (2): 1317–22. doi:10.1002/jlac.18691500212.
- ↑ Rees DC (April 2011). "The rationale for using hydroxycarbamide in the treatment of sickle cell disease". Haematologica. 96 (4): 488–491. doi:10.3324/haematol.2011.041988. PMC 3069221. PMID 21454878.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ US 2705727, Graham PJ, "Synthesis of Ureas", diberikan kepada E.I. du Pont de Nemours & Co., Wilmington, DE
- ↑ Hussain KA, Abid DS, Adam GA (2016). "New Method for Synthesis of Hydroxyurea and Some of its Polymer Supported Derivatives As New Controlled Release Drugs". Journal of Basrah Research. 41 (1). doi:10.13140/RG.2.1.3607.2720.
- 1 2 "Hydroxyurea". PubChem. U.S. National Library of Medicine. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 Mei 2017.
{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link) - ↑ Koç A, Wheeler LJ, Mathews CK, Merrill GF (Januari 2004). "Hydroxyurea arrests DNA replication by a mechanism that preserves basal dNTP pools". The Journal of Biological Chemistry. 279 (1): 223–230. doi:10.1074/jbc.M303952200. PMID 14573610. S2CID 2675195.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)[pranala nonaktif permanen] - ↑ Yarbro JW (Juni 1992). "Mechanism of action of hydroxyurea". Seminars in Oncology. 19 (3 Suppl 9): 1–10. PMID 1641648.
{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
